סקירה

CLL בשנת 2019 - עדכונים מכנס ה-IWCLL

בשנים האחרונות הטיפול במחלת CLL עובר מהפך. המגמה כוללת רפואה מותאמת אישית שמושתת על בסיס השינויים הגנטיים והמולקולריים בתאי המחלה, מחלות רקע ותרופות נילוות

עירוי לחולה המטולוגי. אילוסטרציה

כנס ה-IWCLL שהתקיים בחודש ספטמבר השנה, באדינבורו שבסקוטלנד, היווה הזדמנות לסכם את ההתקדמות בתחום ה-CLL בשנים האחרונות. שימוש בשיטות מתקדמות לריצוף הגנום, גילו שעומס המוטציות בתאי CLL נמוך מגידולים סולידיים או לויקמיות חדות. בנוסף לשינויים מבניים מוכרים בכרומוזומים del13q, trisomy 12, del11q, del17p ומוטציה בגן ל-TP53, התגלו מוטציות נוספות, בשכיחות נמוכה יחסית, כגון ב-BIRC3, יSF3B1, NOTCH1. לגנים אלה תפקיד ברגולציה של תאי B, בהתפתחות הלויקמיה והשפעה פרוגנוסטית גרועה. בנוסף, IGHV המוגדר כ-subset #2, נמצא כקשור להיעדר תגובה לטיפול כימואימונתרפי עם FCR י(Fludarabine, Cyclophosphamide, Rituximab).

לפני התחלת טיפול ב-CLL, מבוצעת בדיקת FISH ובדיקה למוטציה ב-TP53. המצאות של del17p או מוטציה בגן ל-TP53 ללא תלות באחוז התאים עם מוטציה (מוטציות סב-קלונלית) קשורים בתוחלת חיים קצרה. חולים עם del17p/TP53-mutated נוטים לעמידות לכימותרפיה והינם בסיכון גבוה לרכישת שינויים ציטוגנטיים בחשיפה לכימותרפיה. בחולים אלה אין לטפל בכימותרפיה, והחל מקו ראשון יטופלו בתרופות מכוונות מטרה.

בשנים האחרונות חל מהפך בגישה הטיפולית ב-CLL עם כניסתם לשימוש קליני של תרופות מכוונות מטרה ("ביולוגיות") כגון איברוטיניב (מעכב של אנזים ה-BTK, אנזים מרכזי במסלול הקולטן של תאי ה-B וונטוקלקס (מעכב של חלבון אנטי-אפופטוטי בשם BCL2). תרופות אלה ונוספות מחליפות בהדרגה את הטיפול הכימותרפי ב-CLL.

לאחרונה, ארבעה מחקרי פאזה IIIי(Illuminate, CLL14, Alliance, E1912) השוו בין משלבים כימואימונותרפיים סטנדרטיים [FCR, יBedamustine-Rituximabי(BR),יObinutuzumab-chlormabucil] לאיברוטיניב או ונטוקלקס כטיפול בודד או בשילוב עם נוגדן כנגד CD20 (ריטוקיסמאב או אובינוטוזומאב), בקו ראשון ב-CLL. איברוטיניב ניתן באופן מתמשך עד להתקדמות, בעוד שונטוקלקס עם אובינוטוזומאב ניתן לפרק זמן קבוע של שנה. בשלושה מהמחקרים נכללו חולים מבוגרים (מעל גיל 65), ובמחקר  הרביעי חולים "צעירים" בלבד (עד גיל 70). בכל אחד מארבעת המחקרים, הטיפול מכוון המטרה שיפר בצורה ניכרת את ההישרדות ללא התקדמות (PFS). בקרב החולם הצעירים, השיפור ב-PFS עם איברוטניב וריטוקסימאב בהשוואה ל-FCR, נצפה רק בקרב חולים עם  IGHV שהוא unmutated ולא ב-mutated. שיפור בהישרדות הכוללת הושג בקרב הצעירים, ולא היה יתרון לתוספת של ריטוקסימאב לאיברוטיניב בהשוואה לטיפול באיברוטיניב בלבד. בתקופת מעקב חציונית של 4 שנים, כ-7% מחולים הצעירים הפסיקו את הטיפול באיברוטיניב. בחולים שהפסיקו איברוטיניב מסיבות שאינן קשורות להתקדמות או תמותה, ה-PFS החציוני ממועד הפסקת האיברוטיניב היה 22.5 חודשים. עדכון למחקר ה Resonate-2, שהשווה טיפול קו ראשון עם איברוטיניב לכלורמבוציל בחולים מבוגרים הראה ש-PFS ב-5 שנים עם איברוטיניב היה 70% ורק 6% מהחולים התקדמו על הטיפול. עבודות אלה שינו את האלגוריתם העולמי לטיפול בקו ראשון ב-CLL. חולים עד גיל 65 עם unmutated IGHV, טיפול הבחירה הינו איברוטיניב, כשבחולים עם mutated IGHV,יFCR נשאר טיפול הבחירה (מקנה לכ-50-55% מחולים הפוגה ב-10 שנים, עם רושם לפלאטו בעקומת ה-PFS). בחולים מעל 65, האפשריות כוללות: איברוטיניב במתן מתמשך, ונטוקלקס + אובינוזוטומאב למשך שנה או כימואימונותרפיה בעיקר בחולים עם מחלה בסיכון נמוך.

כמו כן, הוצגו תוצאות של 4 שנות מעקב של מחקר ה-Murano שהשווה טיפול עם ונטוקלקס וריטוקסימאב למשך שנתיים כנגד טיפול עם בנדמוסטין וריטוקסימאב (BR), בחולים עם CLL חוזרת או עמידה. בתקופת המעקב הארוכה יותר, נשמרה עליונות ה-PFS בזרוע הונטולקלקס עם שיעור הישרדות ללא התקדמות של 57%. בתום שנתיים של טיפול עם ונטוקלקס וריטוסימאב, בחולים עם מחלה שאריתית מינימלית (Minimal Residual Disease-MRD) גבוהה בדם (>10-2), הייתה עדות לעלייה ברמות ה-MRD כבר חודשים טרם הפסקת הטיפול וההישנות הקלינית. משמעות הנתונים שחולים עם רמת MRD גבוהה לאחר שנתיים של טיפול עם ונטוקלקס בסיכון גבוה להתקדמות מוקדמת ללא קשר למשך זמן הטיפול עם ונטוקלקס.

כיום, מתנהלים מספר מחקרים שמשלבים תרופות מכוונות מטרה. למעכבי BTK השפעה פוטנטית בהקטנה של בלוטות לימפה וטחול, בעוד שמעכבי BCL2 יעילים במיוחד במיגור מחלה בדם ובמח העצם. מעכבי BTK מפחיתים את רמת הביטוי של MCL1, חלבון אנטי-אפופטוטי שכקשור בעמידות לונטוקלקס. שילוב מעכבי BTK עם מעכבי BCL2 הינו בעל פעילות סינרגטית, שיכולה להשרות תגובות עמוקות, לאחריהן הפסקת טיפול, התאוששות מערכת החיסון, והימנעות מרכישה של עמידות בחשיפה ממושכת לתרופות. תוצאות מחקרי פאזה II, ששילבו איברוטיניב עם ונטוקלקס עם או ללא נוגדן כנגד CD20, הראו שמשלבים אלה אכן משיגים תגובות עמוקות בשיעור גבוה.

עמידות לאיברוטיניב קשורה בהיווצרות מוטציות ב-BTK ב-50-80% מהמקרים, המוטציה השכיחה (C481S) ממוקמת באזור הקישור של איברוטיניב ל-BTK וגורמת להפחתת האפיניות של התרופה לאנזים. באחוז נמוך קיימות גם מוטציות ב-PLCү2. באמצעות שיטות מעבדה רגישות, ניתן לאתר מוטציות אלה חודשים ויותר לפני ההופעה הקלינית של עמידות.

את העמידות לונטוקלקס ניתן לסווג לפי מועד ההתקדמות הקלינית. התקדמות מוקדמת, במהלך השנתיים הראשונות לטיפול, מסתמנת כהתמרה לתסמונת ריכטר או כמחלת CLL פרוליפרטיבית ואגרסיבית. גורמי הסיכון לעמידות המוקדמת כוללים; לימפאדנופטיה מסיבית (>10cm), עמידות לטיפול באיברוטיניב, אי יציבות גנומית ושינויים ציטוגנטיים מורכבים (חמישה ויותר של הפרעות כרומוזומליות), איבוד של CDKN2A/B ומוטציות ב-BTG1 ו-NOTCH1. העמידות המאוחרת לונטקוקלס מתרחשת לאחר שנתיים ויותר של טיפול ומסתמנת בהתקדמות הדרגתית. במקרים אלה, מאפייני המחלה טרום התחלת הטיפול כוללים לימפאדנופטיה פחותה מ-10 ס"מ ותגובה לאיברוטיניב. העמידות המאוחרת קשורה בשינויים גנומיים כגון התפתחות מוטציה ב-BCL2י(G101V) שמפחיתה את אפיניות הקישור של התרופה ל-BCL2, עלייה ברמת הביטוי של MCL1 עם אמפליפיקציה של כרומוזום 1q (אזור המקודד ל-MCL1), עלייה בביטוי AMPK, והשפעת של המיקרו-סביבה שתורמת להשגת אפקט מכסימלי של עמידות. מוטציה ב-BCL2 ניתן לאתר חודשים לפני התקדמות קלינית. לרוב, העמידות לונטוקלקס מתווכת במספר מנגנונים בחולה האינדיבידואלי.

מעבר לאיברוטיניב וונטוקלקס, מאושרות על יד ה-FDA שתי תרופות נוספות מכוונות מטרה לטיפול ב-CLL. תרופות אלה מעכבות את האנזים PI3K: אידלליסיב (Idelalisib), מעכב של האיזופורום δ, מאושר לאחר קו טיפולי אחד לפחות. עקב ריבוי תופעות לוואי, בעיקר זיהומים ותופעות אוטואימוניות, השימוש בתרופה מצומצם. לאחרונה, דובליסיב (Duvelisib) מעכב של האיזופורמים γ ו-δ, אושר לטיפול בחולים לאחר שני קווים קודמים לפחות. בשלבי פיתוח מחקרי נמצאות תרופות נוספות שכוללות: דור שני של מעכבים בלתי הפיכים של BTKי(acalabrutinib  ו-Zanubrutinib), בהשוואה לאיברוטיניב, מעכבים אלה ספציפיים יותר וכנראה עם פרופיל בטיחותי טוב יותר. בעתיד, שתי התרופות האלה צפויות לקבל אישור ה-FDA לטיפול ב-CLL. דור חדש של מעכבי BTK הפיכים (ARQ531 ו-Vacabrutinib) נמצא בשלבי מחקר קליני מוקדמים. מעכבים אלה נקשרים לאתר שונה מזה של המעכבים הבלתי הפיכים ולכן פעילים גם בתאים שעמידים לאיברוטיניב על רקע מוטציה ב-BTK מסוג C481S.

Umbralisib, מעכב סלקטיבי של PI3Kδ, צפוי גם הוא לקבל בעתיד אישור ה-FDA לטיפול ב-CLL.

לסיכום, בשנים האחרונות הטיפול במחלת CLL עובר מהפך. המגמה כוללת רפואה מותאמת אישית שמושתת על בסיס השינויים הגנטיים והמולקולריים בתאי המחלה, מחלות רקע ותרופות נילוות. התרופות מכוונות המטרה מחליפות את הטיפול הכימותרפי והמגמה העתידית לשלב בין התרופות מכוונות המטרה כך שניתן יהיה להשיג תגובות עמוקות  ומתן טיפול לפרק זמן קצוב.

נושאים קשורים:  סקירה,  CLL