מחקרים

מה מפעיל תאי מיקרוגליה בגרורות של סרטן שד במוח?

מצא כי החלבון אנקסין-A1 משחק תפקיד חשוב בהפעלה ונדידה של תאי מיקרוגליה המשתתפים בתהליך הגרורתי של סרטן שד

הדמיה של תאי מיקרוגליה במוח. צילום: שאטרסטוק

למרות ההתקדמות בטיפולים לסרטן שד ללא קולטנים, גרורות למוח עדיין מהוות אתגר טיפולי משמעותי. תאי מיקרוגליה משופעלים נצפים לעיתים קרובות בסמוך או אפילו בתוך גידולים ממאירים, מצב המרמז על תפקידם החשוב של תאים אלו בהתקדמות המחלה. אנקסין-A1 (Annexin-A1 - ANXA1) הינו חלבון שמווסת על ידי גלוקוקורטיקואידים ולו פעילות מווסתת על מערכת החיסון. בעבר ייחסו לו תפקיד בגדילה ופיזור גרורתי של מספר רב של סרטנים. עד כה לא ידוע מה תפקידו בתקשורת בין סרטן שד למיקרוגליה.

במחקר קודם בחנו את חשיבות שגשוג והפעלה של תאי מיקרוגליה בגרורות סרטן שד במוח בעזרת מודלים של עכברים מסוג MMTV-Wnt1 עם סרטן שד עצמוני ומסוג BALBc שהוזרק להם תאי סרטן שד של מכרסמים מסוג 4T1 ישירות לעורק התרדמה. הערכה של שגשוג ונדידה, בתיווך 4T1,של תאי מיקרוגליה BV2 ותאי מיקרוגליה ראשוניים בוצע בעזרת מבדק transwell דו-מימדי עם זריעה משולבת. את הדרישה ל-ANXA1 בעבור תפקודים אלו בחנו על ידי מחיקה בעזרת Crispr/Cas9 של גן ANXA1 מוטנטי בתאי סרטן שד מסוג 4T1 ובתאי מיקרוגליה מסוג BV2. החוקרים בחנו גם עיכוב קולטני FPR1 ו-FPR2 של ANXA1 בעזרת מולקולות קטנות. הם העריכו את מסלולי האיתות המעורבים באינטראקציות אלו בעזרת תספיג חלבון (Western Blotting). הקשר בין שרידות ללא הישנות עם קשריות לימפה חיוביים ושרידות ללא גרורות מרוחקות לבין ביטוי של ANXA1,יFPR1 ו-FPR2 נבחן בעזרת אטלס הגנום של סרטן (The Cancer Genome Atlas - TCGA).

תוצאות המחקר הדגימו כי ההפעלה של תאי מיקרוגליה החלה עוד טרם נצפו גרורות במוח בעכברי MMTV-Wnt1 עם גרורות ראשוניות ושניוניות בפריפריה. תאי סרטן שד גרורתיים מסוג 4T1 מפרישים ANXA1 על מנת לעודד נדידה של תאי מיקרוגליה, אשר בתורם מעודדים נדידה של תאי גידול. השתקה של הגן ANXA1 בתאי 4T1, על ידי מחיקה בעזרת Crispr/Cas9 או על ידי חסימה של הקולטנים FPR1 ו-FPR2 מעכבים נדידה של מיקרוגליה ומביאים להפחתה בהפעלה של STAT3. בנוסף, עליה בביטוי של ANXA1,יFPR1 ו-FPR2 נמצא קשור באופן מובהק לתוצאים עגומים בקרב נבדקים עם קשריות לימפה חיוביות, ובייחוד בשרידות של נבדקים ללא גרורות מרוחקות.

מסקנת החוקרים הייתה כי ישנה רשת איתות אוטוקרינית/פאראקרינית מתווכת ANXA1 המקשרת בין גרורות של סרטן שד לבין תאי מיקרוגליה המובילה לגיוס ונדידה של תאי מיקרוגליה. עיכוב של ANXA1 ו/או הקולטנים שלו יכול להוות מוקד טיפולי שימושי עבור מטופלות עם גרורות סרטן שד שניוניות במח.

מקור:

Foo, S.L., et al. (2022) “Breast cancer metastasis to brain results in recruitment and activation of microglia through annexin-A1/formyl peptide receptor signaling.” Breast Cancer Research, May 2022. Vol. 24, article no, 25. doi.org/10.1186/s13058-022-01514-2

נושאים קשורים:  מחקרים,  גרורות במוח,  סרטן שד,  מיקרוגליה,  אנקסין
תגובות